Hepatisch

Door de chronische ontsteking in de lever ten gevolge van het virus ontstaat er fibrose en uiteindelijk cirrose. Levercirrose ontwikkelt zich in 10-20% van de patiënten na 20-30 jaar (77). Risicofactoren die de progressie kunnen versnellen zijn leeftijd, mannelijk geslacht, (overmatig) alcoholgebruik, obesitas, insuline resistentie of diabetes mellitus type 2, coïnfecties met hepatitis B en hiv, immunosuppressieve therapie en genetische factoren (77).

Cirrose wordt geclassificeerd in 3 stadia, gebaseerd op het bilirubine gehalte, het albumine gehalte, de INR, de aanwezigheid van encefalopathie en de aanwezigheid van ascites . Er zijn 3 stadia te onderscheiden:

De toegenomen stijfheid van de lever veroorzaakt op den duur portale hypertensie (PH). PH wordt gedefinieerd als een hydrostatische druk >5 mmHg. Ten gevolge hiervan ontstaan splenomegalie en varices in de buikwand (caput medusae), oesofagus en/of maag. De prevalentie van gastro-oesofagale varices is 42% voor CP-A en 72% voor CP-B patiënten. Het risico op het ontwikkelen van varices is ongeveer 7-8% per jaar. Het risico op het ontstaan van een varicesbloeding ligt gemiddeld op 5-15% per jaar (80).

Door de verhoogde druk in de portale vaten treedt er vocht uit de vaten in de buikholte en ontstaat er ascites. Patiënten met gecompenseerde cirrose hebben jaarlijks 5-10% kans om ascites te ontwikkelen (80). Ascites wordt geclassificeerd als mild (alleen zichtbaar op echo), matig (matige bolling van de buik) of ernstig (strakgespannen buik). De een- en tweejaarsmortaliteit is respectievelijk 40 en 50% (80). De meest belangrijke complicatie van ascites is spontane bacteriële peritonitis (SBP). Dit ontstaat door translocatie van gramnegatieve aerobe darmbacteriën, aangezien de wand van de darmen meer permeabel wordt ten gevolge van levercirrose (81).

Ook de nieren kunnen last hebben van PH en een hepatorenaal syndroom (HRS) ontwikkelen, al is het mechanisme hierachter nog niet compleet opgehelderd. De meest gangbare theorie is dat PH een verhoogde productie van vasodilaterende stoffen veroorzaakt. Door deze vasodilatatie daalt de systemische bloeddruk. Ter compensatie stijgt de cardiac output en wordt het renine-angiotensine-aldosteron (RAAS) systeem geactiveerd. Hierdoor wordt er natrium en water vastgehouden en treedt er renale vasoconstrictie op (82).

Er wordt relatief meer water dan natrium vastgehouden door verhoogde afgifte van het antidiuretisch hormoon (ADH), waardoor je effectief een hyponatriëmie overhoudt. De natrium- en waterretentie leiden tot het verergeren van ascites door verdere verhoging van de hydrostatische druk (82). Uiteindelijk overheerst de renale vasoconstrictie zodanig dat de nierperfusie en daarmee de nierfunctie afneemt.

Tegenwoordig bestaat er ook een andere theorie voor het ontwikkelen van HRS, die aangeeft dat de verhoogde concentraties van pro-inflammatoire cytokines en chemokines een mogelijk nadelig effect hebben op de nierfunctie (80).

Er zijn twee typen HRS. Type 1 geeft een acute achteruitgang van de nierfunctie, vaak ten gevolge van een infectie of gastrointestinale bloeding (82). Type 2 komt met name voor bij eindstadium leverziekte en is daarmee een langzaam progressieve ziekte. Indien cirrotische patiënten ascites ontwikkelen, ontstaat bij 18% binnen 1 jaar een HRS en bij 39% binnen 5 jaar (83).

De cirrotische lever kan zijn functie minder goed uitoefenen, waardoor ammoniak zich opstapelt. Ammoniak heeft negatieve effecten op de hersenen en veroorzaakt klachten zoals verwardheid, geheugenproblemen, stemmingswisselingen, spraakproblemen, bewegingsstoornissen en slaapproblemen. Dit noemt men hepatische encefalopathie (HE). Er is vaak sprake van een uitlokkende factor, zoals een gastrointestinale bloeding, een infectie, elektrolytstoornissen, dieetveranderingen, obstipatie, nieuwe medicatie of achteruitgang van leverfunctie.

HE kan ingedeeld worden in 5 gradaties: minimaal en graad 1 t/m 4 (84). Vanaf graaf 2 wordt het manifeste HE genoemd. De kans om ooit manifeste HE te ontwikkelen als iemand cirrose heeft ontwikkelt is 30-40% (84).

Als iemand weinig tot geen symptomen heeft van de cirrose, spreek je van gecompenseerde levercirrose. Symptomen zijn vaak aspecifiek, zoals gewichtsverlies, algehele malaise en vermoeidheid. Naarmate de lever meer aangetast raakt, kan er sprake zijn van spierspasmen, verminderde stolling, oedeem in de onderbenen, diarree, icterus, jeuk, verwardheid (t.g.v. hepatische encefalopathie) en het boller worden van de buik (t.g.v. ascites). Er kunnen verstoringen in de hormoonbalans optreden, waardoor bij vrouwen de menstruatie verandert en bij mannen impotentie, verlies van libido, onvruchtbaarheid en/of testiculaire atrofie kunnen optreden. Bij het lichamelijk onderzoek kunnen erythema palmare, trommelstokvingers, gynaecomastie, spider naevi, caput medusae en splenomegalie te zien zijn.

Jaarlijks treedt bij 5-7% van de patiënten gedecompenseerde leverziekte op (80). Symptomen zijn: bloedende varices (hematemese, melaena of rectaal bloedverlies), ascites, encefalopathie of icterus. Decompensatie is een prognostisch ongunstige factor, gezien de mediane overleving daalt van 12 jaar bij gecompenseerde cirrose naar 2 jaar voor gedecompenseerde cirrose (80).

Bloedonderzoek kan aanwijzingen geven voor de diagnose cirrose. Het ASAT en ALAT zijn vaak matig verhoogd, al kunnen deze ook normaal zijn. Alkalisch fosfatase en gamma-GT zijn vaak matig verhoogd. Het gamma-GT is hoger als er sprake is van alcoholmisbruik. Het bilirubine gehalte kan in het begin normaal zijn, maar naarmate de cirrose meer progressief wordt, stijgt dit gehalte verder. Albumine is juist vaak verlaagd. Omdat er minder stollingseiwitten geproduceerd worden, treedt er verlenging op van de protrombinetijd en de INR. Als er sprake is van splenomegalie worden er veel trombocyten weggevangen, waardoor er trombocytopenie kan optreden.

Je kunt cirrose op verschillende beeldvormende technieken zien, maar de meest gebruikelijke zijn een echo en Fibroscan. De definitieve diagnose stel je echter met een leverbiopt, alhoewel dit niet altijd nodig is. Een Fibroscan meet met behulp van geluidsgolven de stijfheid van de lever. Omdat het een non-invasief onderzoek is, wordt het tegenwoordig vaak gebruikt om een leverbiopt te vervangen. Een Fibroscan is vooral geschikt voor het aantonen van normaal leverweefsel (overeenkomend met Metavir F0/F1) of cirrose (overeenkomend met Metavir F4). Het is minder geschikt voor F2 en F3 fibrose.

De diagnose hepatische encefalopathie (HE) is met name klinisch, maar je kunt hem meer aannemelijk maken met een aantal neuropsychologische testen (84). Bij het lichamelijk onderzoek kun je de ‘flapping tremor’ test uitvoeren, die afwijkend is bij met name manifeste HE (zie video).

Cirrose is de meest belangrijke risicofactor voor het ontwikkelen van een hepatocellulair carcinoom (HCC). Alle onderliggende oorzaken van cirrose kunnen gecompliceerd worden door een HCC, maar het risico bij chronische virale hepatitis ligt hoger (87). Ongeveer 3-8% van de cirrotische HCV patiënten ontwikkelt een hepatocellulair carcinoom (HCC) per jaar (87). Hogere leeftijd, mannelijk geslacht, metabool syndroom, co-infectie met hiv of hepatitis B en roken zijn algemene risicofactoren. Er zijn daarnaast aanwijzingen dat patiënten met genotype 1b en 3 een hoger risico hebben (87).

Behandeling van HCV patiënten met antivirale middelen reduceert de incidentie van HCC, ook al blijft er een significant risico bestaan (87). Daarom moeten patiënten met cirrose en ernstige fibrose (F3) HCC surveillance ondergaan. Dit houdt in dat patiënten elk halfjaar een echo van de lever krijgen.

De komst van DAA’s bracht de verwachting met zich mee dat de incidentie van de novo en recidief HCC verder omlaag zou worden gebracht. Er werden echter studies gepubliceerd die een mogelijk verhoogd risico vonden op een vroeg recidief (88, 89). Daarnaast zou de tumor meer agressief zijn. Een recente meta-analyse concludeerde echter dat er geen verschil is in incidentie van de novo en recidief HCC tussen DAA’s en interferon-bevattende regimes (90). Het advies uit de EASL richtlijn uit 2018 is om mensen met een (behandeld) HCC behandeling niet te ontzeggen. Deze mensen moeten wel nauwkeurig opgevolgd worden (91).